破局中国胃癌二线治疗！浙大邵逸夫医院潘宏铭教授深度解析RAINBOW-Asia研究

▎药明康德内容团队编辑

胃癌高发于东亚地区，全球有近60%的胃癌患者在东亚，近一半患者（43.9%）在中国。

晚期胃癌的治疗以化疗为主，然而化疗方案的疗效已达瓶颈，靶向治疗和免疫治疗成为目前获得突破的主要研究方向。免疫治疗的成功为晚期胃癌的一线治疗增添了新的活力。而在二线治疗中，中国临床实践中仍以单药化疗为主，疗效有限；国际上，2014年RAINBOW研究的成功使得雷莫西尤单抗联合紫杉醇成为多个国家和地区晚期胃癌患者的二线标准治疗方案。

在此背景下，中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授和北京大学肿瘤医院的沈琳教授牵头发起桥接研究RAINBOW-Asia研究，评估雷莫西尤单抗联合紫杉醇在以中国为主的亚洲患者胃癌二线治疗中的疗效和安全性。近期，该研究的结果重磅发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊，结果显示，该方案显著改善无进展生存期，总生存数据也更长。这意味着，中国胃癌二线治疗终于迎来难能可贵的突破。

药明康德内容团队特邀该项研究主要作者之一、浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授针对结果进行深度解析。

专家介绍

潘宏铭 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长，浙江大学求是特聘医师、博士生导师，肿瘤内科学科带头人

• 国家合理用药专家委员会委员

• 国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会常务理事

• CSCO肿瘤营养治疗专家委员会主任委员 

• CSCO支持和康复专家委员会候任主任委员 

• 浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心主任

发表SCI论文130余篇，主持和参加临床试验270多项，主编《肿瘤化疗的毒副反应和防治》、《肿瘤内科诊治策略》和《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》等，主持制订《CSCO肿瘤患者营养诊疗指南》、《消化道肿瘤合理用药指南》等，主持国家重大新药创制专项1项、国家自然科学基金4项、浙江省重大科技专项等省部级以上课题10多项。

潘宏铭教授深度解读

Q1：当前在中国，晚期胃癌二线治疗面临着怎样的困境？

潘宏铭教授：中国是胃癌高发国家，患者往往确诊时即为晚期。总体而言，无论是初诊即为晚期亦或术后复发的晚期胃癌患者，5年生存率仅约为5.5%。当前对于HER2阳性晚期胃癌患者，一线治疗可采用化疗联合抗HER2靶向药物曲妥珠单抗、化疗联合曲妥珠单抗与PD-1单抗方案；而对于HER2阴性的晚期胃癌患者而言，一线治疗方案可采用化疗或化疗联合免疫治疗方案。

而一旦患者进展，相比一线治疗，晚期胃癌二线治疗一直缺乏有效方案。对于绝大多数晚期胃癌患者而言，化疗（如多西他赛、伊立替康、紫杉醇）为二线治疗的主要选择。2014年RAINBOW研究的成功使得雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案获得NCCN指南二线治疗优选推荐，但由于该研究当时并未入组中国大陆患者，之前雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗方案在中国胃癌患者二线治疗中的疗效尚未得以充分证实。

Q2：作为桥接研究，RAINBOW-Asia针对亚洲人群特别是中国人群开展。研究设计、患者特点和结果等方面，与RAINBOW研究有哪些异同？

潘宏铭教授：RAINBOW研究旨在比较雷莫西尤单抗联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效与安全性，研究主要终点为患者总生存（OS）。结果显示，试验组与对照组患者中位无进展生存期（PFS）分别为4.4个月和2.86个月；中位OS分别为9.63个月和7.36个月；客观缓解率（ORR）分别为28%和16%，这三方面关键性临床研究数据均存在统计学显著差异。

在RAINBOW研究的基础上，RAINBOW-Asia研究进一步探索了亚洲人群应用雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案的疗效和安全性特征。与RAINBOW研究不同的是，RAINBOW-Asia研究将OS和PFS作为共同主要终点指标。增加PFS作为主要终点，也是来自RAINBOW全球研究亚组分析的洞见——亚洲患者的PFS改善更显著，而OS改善则相对不明显。此外，基于PS评分以及腹膜转移状态，RAINBOW-Asia研究在精准分层的基础上对OS预后因素进行深入探讨。

RAINBOW-Asia研究纳入的中国晚期胃癌患者基线特征与RAINBOW研究中患者存在一定差异，这主要体现在：RAINBOW-Asia研究中胃食管结合部腺癌患者的比例更低；一线治疗进展时间＜6个月患者比例更低；≥3个转移灶患者的比例更低；腹膜转移、腹水发生率较低；基线时患者全身状况总体较差，这也从侧面反映了RAINBOW全球研究中纳入的患者并不能代表中国晚期胃癌以及胃食管结合部腺癌的整体疾病状况。

总体而言，RAINBOW-Asia研究的结果达到预设标准，与RAINBOW研究的结果整体一致，并支持雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗显著改善患者PFS。值得注意的是，雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案组治疗患者OS数据更长但未达统计学显著差异，这或许与研究中患者后续接受的系统治疗有关（中国二线进展后三线及以上更丰富的治疗手段可能削弱了OS的显著性差异）。基于此，RAINBOW-Asia研究也进一步揭示了研究主要终点指标选择的重要性。

Q3：RAINBOW-Asia研究结果将对中国晚期胃癌的治疗格局带来哪些影响？

潘宏铭教授：首先，RAINBOW-Asia研究结果的公布将对中国胃癌诊疗指南中二线治疗的推荐产生重要影响。既往化疗药物如多西他赛、伊立替康、紫杉醇为晚期胃癌二线治疗标准方案，而基于当前最新研究的结果，雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案作为二线标准治疗推荐方案也具有了充足的循证医学证据，中国晚期胃癌患者的二线治疗有了新的方案。

此外，大家关心的是，哪部分患者能够从雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗中获益？基于目前临床证据以及个人经验而言，全身状况相对较好、肿瘤进展相对较快（尤其是一线治疗TTP＜6个月）患者可能更容易从该治疗方案中获益。

此外，当前胃癌整体治疗策略也不断更新的情况下，如何看待该方案？一线治疗采用免疫联合化疗方案的患者，免疫治疗是否会影响二线雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案获益？二线治疗采用雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案，阿帕替尼在三线治疗中能否继续起效？目前基于其他癌种的研究数据，从理论上讲，免疫治疗之后不会影响抗血管生成药物治疗的获益；也有一些数据支持抗血管生成药物获益的患者，阿帕替尼可能效果更好，因此个人推测对三线治疗影响不会太大。当然，在胃癌中，这些问题仍有待进一步的研究探索。

Q4：目前在胃癌治疗中，还有哪些新策略值得关注？

潘宏铭教授：对于HER2阳性晚期胃癌患者而言，抗HER2靶向ADC类药物联合方案在临床试验中已经显示出一定的疗效优势，免疫治疗药物联合ADC类药物在HER2阳性晚期胃癌治疗中的应用也正在开展积极的研究。

此外，免疫治疗方面，大量研究正在积极探索PD-1/PD-L1单抗在晚期胃癌治疗中的应用。在雷莫芦单抗联合紫杉醇方案的基础上，再加上免疫检查点抑制剂，能否进一步提高晚期胃癌的治疗疗效也同样值得期待。

我们团队目前在晚期胃癌治疗中正在开展的研究方向主要包括PD-1单抗联合化疗、双特异性抗体、ADC类药物、以及基于Claudin18.2的抗体和CAR-T细胞疗法，目前在初步临床研究中也已经观察到可观的结果。胃癌的靶向治疗和免疫治疗有很多值得期待的探索方向，关键是不断推动临床试验，开创更多的新药，从而提升晚期胃癌治疗水平。

研究简介

截图来源：Lancet Gastroenterology & Hepatology

RAINBOW-Asia研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入中国、马来西亚、菲律宾以及泰国共32个医学中心的440例患者。研究患者纳入标准为年龄≥18岁，转移性或局部晚期不可切除的胃或胃食管结合部腺癌，一线铂类-氟尿嘧啶类化疗后4个月内进展，ECOG PS评分0~1分，至少有1个可测量病灶（RECIST 1.1）。其中，中国患者人群占大多数，为392例（89%）；ECOG PS评分大多为1分（78%）；35%的患者存在腹膜转移。

入组患者以2:1的比例随机分配至雷莫西尤单抗+紫杉醇组（n=294）或安慰剂+紫杉醇组（n=146）。共同主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

针对这440例患者中的疗效分析结果显示，中位随访8.05个月，雷莫西尤单抗+紫杉醇组患者对比安慰剂+紫杉醇组患者的中位PFS分别为4.14个月和3.15个月（HR=0.765, p=0.0184），两组中位OS分别为8.71个月和7.92个月（HR=0.963, p=0.7426）。

▲RAINBOW-Asia研究PFS和OS结果（图片来源：参考资料[1]）

安全性方面，靶向联合化疗组对比安慰剂联合化疗组≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率分别为76%和66%，最常见的≥3级TEAE分别为中性粒细胞减少（54% vs 39%）、白细胞减少（43% vs 29%）、贫血（16% vs 17%）、高血压（7% vs 6%）以及粒细胞减少性发热（6% vs ＜1%）。

小 结

雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌显著延长患者PFS，OS尽管未达统计学显著差异但在数值上也更长。

论文指出，全球Ⅲ期RAINBOW研究以及其当前桥接研究（RAINBOW-Asia研究）的疗效和安全性结果，均支持雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案作为中国患者晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的二线治疗方案。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] RuihuaXu, et al., (2021). Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or withoutramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric orgastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised,multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterology &Hepatology, DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00313-7

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